NOVEDOSOS ENFOQUES EN LA PRODUCCIÓN DE FÁRMACOS

Gustavo Isaza Mejía

- Profesor ad-honorem, cátedra de Farmacología- Depto de Ciencias Básicas de la Salud- Programa de Medicina.

La terapéutica del cáncer, de las enfermedades autoinmunes y la diabetes-entre muchas otras- está recibiendo un fuerte y novedoso impulso gracias a las investigaciones de la biología molecular y, por supuesto, a los enormes aportes económicos que los países desarrollados dedican a la investigación. Veamos algunos ejemplos:

CÁNCER: unos pocos años atrás la quimioterapia anticancerosa era en gran parte empírica. El uso de asociaciones de antineoplásicos- que era y es lo más común- se basaba en ensayos y errores, y si bien existían ensayos previos in vitro, éstos no podían predecir con exactitud la eficacia de una determinada quimioterapia, en especial si se trataba de mezclas de fármacos. Hoy en día existen investigaciones genéticas y moleculares que permiten detectar un gen hiperexpresado (por ejemplo en el carcinoma de seno), o una translocación genética ( como en algunos tipos de leucemias) y sintetizar moléculas dirigidas a un sitio blanco definido y especifico. El Imatinib es un buen ejemplo de ello.

Este fármaco ha dado resultados sorprendentes en el tratamiento de la leucemia mielocítica crónica hasta el punto de que muchos oncólogos consideran que si no existe una resistencia primaria al imatinib ( cerca del 10 % de los pacientes la presentan) o hacen resistencia al tratamiento (alrededor del 15%), en una buena parte de los restantes se podría considerar como una leucemia curable. En esta leucemia se ha demostrado que puede existir una traslocación cromosómica (c-abl y bcr) que conduce a la formación de un gen de fusión denominado cromosoma Filadelfia 22, que conlleva a la producción de una proteína oncógena ( oncógeno bcr-abl) con una actividad altamente incrementada de tirosina-cinasa, con aumento de la proliferación celular e inhibición de la apoptosis. El imatinib es un inhibidor muy selectivo de esta proteína-cinasa y, por tanto, inhibe la proliferación e induce la apoptosis de estas líneas celulares que respondesn al bcr-abl. Este fármaco también inhibe la proteína tirosina-cinasa de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas implicado en la patogenia de otros trastornos cancerosos como tumores cancerosos del estroma gastrointestinal, síndromes mielodisplásicos, leucemia eosinofílica crónica y dermatofibrosarcoma; en estos- y la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia22 positivos- también se ha empleado el imatinib.

Es un producto sintético que tiene la ventaja de poder usarse por vía oral.

El Sunitinib, emparentado químicamente con el anterior, se usa en los tumores cancerosos del estroma gastrointestinal y acaba de ser aprobado por la FDA y la EMEA ( oficina regulatoria de medicamenos de la Comunidad Europea) para el tratamiento de carcinoma metastático de células renales (CCR, por las siglas en inglés). Este CCR avanzado es de un pronóstico muy malo con un promedio de supervivencia de 8-12 meses y una sobrevida de 5 años de solo 2 a 3%. La interleukina 2 y el interferón alfa son los fármacos para la quimioterapia primaria con una sobrevida libre de progresión de la enfernmedad de 4-6 meses, mientras que el sunitinib produce respuestas con promedios de 11 meses. Esto en términos de estándares oncológicos internacionales, se considera muy significativo, básicamente por razones de calidad de vida, de evaluaciones objetivas en el paciente y otros factores familiares y sociales.

En el CCR existe una sobreexpresión del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG), los cuales contribuyen a la angiogénesis en el tumor, con hipervascularidad, proliferación celular, permeabilidad vascular incrementada, migración e inhibición de las apoptosis de las celulas endoteliales. Este estimulo angiogénico es necesario para que el tumor obtenga los nutrientes necesarios y el oxigeno para su crecimiento acelerado. Pues bien, el sunitinib una nueva molécula, administrada por vía oral, es un inhibidor de la tirosina cinasa y específicamente inhibe el VEGF y PDFG y por consiguiente sus efectos enumerados arriba que desencadenan el crecimiento tumoral.

Finalmente otro ejemplo de fármacos llegados a la terapéutica más racional y específica en el cáncer y basados en amplias investigaciones de biología molecular, es el Bevacizumab que es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que bloquea la unión de VEGF a sus receptores 1 y 2 (VEGFR-1 y VEGFR-2). Las investigaciones clínicas iniciales de este producto, se encaminaron a bloquear la angiogénesis en el endotelio vascular en el cáncer pulmonar, que es la segunda causa más común de cáncer en ambos sexos, pero la primera causa de muerte por cáncer en los paises industrializados y mata más gente que los cánceres de seno, colorectal y próstata juntos, con una incidencia ( en EEUU) en el 2005 de 170.000 nuevos casos y una mortalidad de 160.000 en el mismo año. El 80% fueron del denominado “cancer pulmonar de células no pequeñas” (NSCLC, por las siglas en inglés). Fumar cigarrillo es la principal causa del cáncer pulmonar. El efecto antiangiogénico del bevacizumab se aprovecha para el tratamiento del NSCLC, cáncer metastático colorectal, cáncer metastático del seno y se están haciendo ensayos clínicos de fase III en los de próstata, ovario y pancreático.

Sí mis pacientes lectores desean, les prometo una revisión breve de temas, en este mismo sentido. Diabetes podría ser el próximo.